El estallido de la Segunda Guerra Mundial provocó la abolición de las restricciones a la construcción de nuevos buques, y la Armada estadounidense se propuso diseñar destructores con mayor desplazamiento, lo que permitió reforzar las defensas antiaéreas y antisubmarinas. Inmediatamente después de entrar en servicio, el USS Fletcher se incorporó a las operaciones de patrulla en Guadalcanal. El destructor participó en la Batalla de Guadalcanal y en la Batalla de Tassafaronga. Posteriormente, el buque escoltó convoyes y cubrió operaciones de desembarco, incluidos desembarcos en Filipinas, Bataan y Corregidor. Durante la Segunda Guerra Mundial, el buque recibió 15 estrellas de batalla.